Alacris Theranostics GmbH
Alacris Theranostics GmbH: Entschlüsselung der Grundlagen bislang unheilbarer Leukämie bei Kindern
Alacris Theranostics GmbH / Schlagwort(e): Studie/Studienergebnisse Entschlüsselung der Grundlagen bislang unheilbarer Leukämie bei Kindern Berlin, 29. Juli 2015 – Detaillierte molekulare Untersuchungen erlauben neue Einblicke in Funktionen der Tumorzellen und eröffnen neue Therapiemöglichkeiten. Die Akute Lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebsart bei Kindern. Sie kann in verschiedenen Formen auftreten, die sich durch unterschiedliche Veränderungen im Erbmaterial der Krebszellen voneinander unterscheiden. Einem internationalen Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus Berlin, Düsseldorf, Hannover, Heidelberg, Kiel und Zürich ist es jetzt gelungen, die molekularen Eigenschaften einer bislang als unheilbar geltenden Form dieses Blutkrebses zu entschlüsseln und damit Ansätze für neue Therapiemöglichkeiten zu eröffnen. In der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Genetics berichten die Forscher über ihre Ergebnisse. Die Akute Lymphoblastische Leukämie (ALL) kann in verschiedenen Formen auftreten, die sich durch unterschiedliche Veränderungen im Erbmaterial der Leukämiezellen und in ihrer Reaktion auf verschiedene Therapien voneinander unterscheiden. Dank intensiver Forschung haben sich die Überlebenschancen für Kinder mit ALL in den vergangenen Jahrzehnten deutlich verbessert, leider kann ein Teil jedoch immer noch nicht erfolgreich behandelt werden. Besonders ungünstig ist eine spezielle, sehr aggressive Form der Leukämie, die durch eine t(17;19)-chromosomale Translokation gekennzeichnet ist. Dieser Defekt entsteht durch Bruch und fehlerhafte Neuverknüpfung des Erbmaterials des Tumors und führt zur Bildung eines neuen onkogenen Proteins, das jeweils von Teilen der Gene TCF3 und HLF kodiert wird (TCF3.HLF-positive Leukämiezellen). Bislang war nicht klar, warum diese spezifische Form der Leukämie im Gegensatz zu anderen ALL-Formen nicht auf Therapieversuche anspricht. Ziel einer internationalen Gruppe von Klinikern und Grundlagenforschern verschiedener Universitäten und Institute mit Beiträgen der Berliner Firma Alacris Theranostics GmbH war es daher, die molekularen Unterschiede zu identifizieren, die für die fehlende Reaktion des t(17;19)-Subtyps auf Behandlungsversuche verantwortlich sein könnten. Zu diesem Zweck haben die Wissenschaftler nun das Genom dieses bislang unheilbaren Subtyps der ALL entschlüsselt und mit komplexen bioinformatorischen Methoden analysiert. “Wir sind froh zu diesem wichtigen Projekt mit genomischen Datenanalysen und damit zur Entschlüsselung genomischer Änderungen dieser Krankheit beigetragen zu haben” erklärt Dr. Bodo Lange (CEO, Alacris Theranostics). Die Wissenschaftler fanden heraus, dass zusätzlich zu den zwei bereits bekannten fehlerhaft zusammengelagerten Genen noch andere DNA-Bereiche charakteristisch verändert sind. Änderungen wurden aber nicht nur auf der Ebene des Erbmaterials (DNA) des Tumors gefunden. Weiterhin wurde auch das Transkriptom, also diejenigen Bereiche des Erbmaterials, die in den Tumorzellen in RNA übersetzt werden in großem Detail charakterisiert. Die Entschlüsselung der sogenannten Expressionsprofile der Krebszellen (RNAseq), die vor allem von der Berliner Arbeitsgruppe unter Leitung von Marie-Laure Yaspo (Max Planck Institut für molekulare Genetik) durchgeführt worden ist, lieferte wichtige neue Erkenntnisse über die Krankheitsmechanismen und Ansatzpunkte für gezielte Therapien. “Die Expressionsprofile zeigen uns die tatsächlich vorhandene Menge an Boten-RNA (mRNA) in den Zellen. Sie sagen uns also, welche Gene in den Leukämiezellen wirklich aktiv und damit am Krankheitsgeschehen beteiligt sind”, erklärt Yaspo. In den untersuchten Leukämiezellen konnten die Forscher die Aktivität von fehlerhaft exprimierten Genen sowie spezifisch aktivierte Gennetzwerke nachweisen, welche die Entwicklung bestimmter Abwehrzellen des Blutes, der sogenannten B-Lymphozyten, steuern und das Zellwachstum fördern. Das Zusammenspiel der fehlerhaften Fusion von TCF3 und HLF und der Änderungen der Expression bestimmter Gene führt zu einer bislang nicht beobachteten Rückentwicklung der Leukämiezellen auf eine sehr frühe, stammzellartige Entwicklungsstufe. Das Aussehen, d.h., die äußere Erscheinung der Zellen ist dabei allerdings nicht verändert. “Diese Erkenntnisse wären nicht möglich ohne die Analyse der Genexpression, also der RNA-Botenmoleküle, die in den Tumorzellen gebildet werden. Diese wichtige Technik erlaubt uns nicht nur ein tieferes Verständnis des genetischen Programms, das das Verhalten der Tumorzellen steuert, sondern kann uns auch Informationen über neue Therapiemöglichkeiten liefern ” so Yaspo. Für weitergehende Untersuchungen haben Forscher unter der Leitung von Jean-Pierre Bourquin am universitären Kinderspital in Zürich Leukämiezellen von erkrankten Kindern in Mäuse transplantiert; Wissenschaftler bezeichnen dies als ein “humanisiertes Mausmodell”. Dieses ermöglicht es, Leukämien wie die ALL unter sehr ähnlichen Bedingungen wie im Menschen zu erforschen. Die Wissenschaftler des Konsortiums konnten nachweisen, dass die in der Maus wachsenden menschlichen Leukämiezellen nicht nur die massgeblichen genetischen Veränderungen, sondern auch das Expressionsprofil des Tumors behalten. Die Zellen verhalten sich also in der Maus sehr ähnlich wie im Menschen. Sie bilden damit eine wirklichkeitsnahe Möglichkeit, neue Therapien patientenorientiert zu prüfen. Mithilfe der Mausmodelle hat die Züricher Forschungsgruppe fast hundert neuartige Medikamente getestet, von denen einige eine starke Wirkung auf TCF3-HLF-positive Leukämiezellen gezeigt haben. Ein Beispiel dafür ist das Medikament Venetoclax, das sich spezifisch gegen das für den programmierten Zelltod relevante Protein BCL2 richtet und bereits bei anderen Krebsarten Wirkung gezeigt hat. Im Mausmodell führte Venetoclax zu einem deutlichen Rückgang der Erkrankung, gefolgt von langanhaltenden Phasen ohne Krankheitszeichen, wenn es zusammen mit einer herkömmlichen Chemotherapie für Leukämien verabreicht wurde. Die Ergebnisse dieser Studie zeigt das grosse Potential von koordinierten, interdisziplinären Forschungsansätzen unter Einbezug neuester technologischer Möglichkeiten für die Krebsforschung. An dem Projekt waren zu gleichen Teilen Forscherteams unter der Leitung von Jean-Pierre Bourquin, Universitätskinderspital Zürich, Martin Stanulla, Medizinische Hochschule Hannover, Arndt Borkhardt, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, Jan Korbel, Europäisches Molekularbiologisches Laboratorium (EMBL) in Heidelberg, Andre Franke, Christian-Albrechts-Universität Kiel, und Marie-Laure Yaspo, Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin, beteiligt. Weitere Beiträge zu dem bioinformatischen Teil des Projektes kamen auch von der Alacris Theranostics GmbH aus Berlin. Gefördert wurde das Verbundprojekt durch das Bundesamt für Strahlenschutz im Rahmen des Umweltforschungsprogramms des Bundesumweltministeriums sowie den Schweizerischen Nationalfonds (SNF). Originalpublikation: Über Alacris Theranostics GmbH Die in Berlin ansässige Alacris Theranostics (www.alacris.de), eine Ausgründung des Max Planck Instituts für molekulare Genetik, entwickelt neue Ansätze in der personalisierten Medizin für die Diagnose, Behandlung und Medikamentenstratifizierung. Das Unternehmen wendet dabei einen systembiologischen Ansatz, ModCellTM, an, der basierend auf Next-Generation Sequenzierung gewonnenen Genom- und Transkriptomdaten, Mutations- und Medikamentendatenbanken sowie aus komplexen Informationen zellulärer Signalübertragung ein “Virtuelles Patientenmodell” erstellt. Dieses “Virtuelle Patientenmodell” kann die Wirkung von Medikamenten und auch von Medikamentenkombinationen vorhersagen und erlaubt so die Identifizierung echter personalisierte Behandlungsansätze. Weiterhin ermöglicht das von Alacris eingesetzte “Virtuelle Klinische Versuche” System eine in silico Analyse von Medikamenten. Damit können Patientengruppen für klinische Studien nach komplexen genetischen und molekularen Profilen identifiziert oder stratifiziert werden, um eine wesentlich gezieltere Behandlung von Patienten, wie auch eine effizientere Medikamentenwicklung und Zulassung zu ermöglichen. # # # Kontakt: Alacris Theranostics GmbH
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